Projekt SASPRO 2 (Slovenský akademický a vedecký program) je mobilitný program schémy Horizont 2020 pre skúsených výskumníkov pôsobiacich v troch špičkových výskumných a vzdelávacích organizáciách Slovenskej republiky – Slovenskej akadémii vied, Univerzita Komenského v Bratislave a Slovenská technická univerzita v Bratislave.

Úspešní štipendisti prijatí v rámci 3 výziev v rámci dvoch typov schém Incoming a Reintegrácia realizáciou svojich projektov na hostiteľských organizáciách posilňujú prenos vedomostí, podporujú kreatívne prostredie a zvyšujú kvalitu výskumu v hostiteľských inštitúciách. Program pomáha podporiť ich kariérne perspektívy možnosťou stráviť časť pracovného pobytu a získať skúsenosti aj v mimo-akademických organizáciách.

SASPRO 2 ako jeden z mobilitných programov EÚ má potenciál prispieť k väčšej stabilite v regióne – pomáha povzbudiť miestnych vedcov, aby sa vrátili pracovať na slovenské inštitúcie, a ponúka tiež nové príležitosti pre zahraničných vedcov, ktorí chcú získať nové poznatky a skúsenosti.

(www: https://saspro2.sav.sk/)

Laktát, metabolický signál a zdroj energie pre alternatívne termogénne mechanizmy (zhrnutie projektu)

Obezita je primárnym rizikovým faktorom rozvoja diabetu 2. typu, dyslipidémie a kardiovaskulárnych ochorení a predstavuje preto vážnu hrozbu pre ľudské zdravie. Keďže produkcia tepla je energeticky náročný proces, jeho aktivácia je považovaná za sľubný terapeutický prístup v liečbe obezity a pridružených metabolických ochorení. Nakoľko klasické aj alternatívne termogénne mechanizmy sú závislé na prísune energetických substrátov z bunkových zásob a cirkulácie, tkanivá v ktorých prebiehajú musia mať vysoký metabolický obrat.

K najvýznamnejším metabolickým zmenám v odpovedi na chlad patrí zvýšenie cirkulujúcich hladín mastných kyselín, glycerolu a laktátu. Zatiaľ čo zdrojom mastných kyselín a glycerolu, ktoré slúžia ako zdroj energie pre termogenézu, sú tukové bunky, nie je jasné odkiaľ pochádza, ani aká je funkcia laktátu počas adaptačnej odpovede na chlad. Na základe mojich predbežných výsledkov navrhujem, že laktát pochádza z bielych tukových buniek a slúži ako metabolický signál a zdroj energie pre alternatívne termogénne mechanizmy. K špecifickým cieľom môjho projektu patri: 1) objasnenie pôvodu a osudu laktátu počas vystavenia chladu; 2) odhalenie funkcie a overenie fyziologickej relevancie laktátu; 3) identifikácia terapeutických cieľov s potenciálom regulovať produkciu tepla. Aby som tieto ciele naplnil, využijem genetické modely myší ktoré mi umožnia vyradiť Ldha gén kódujúci kľúčový enzým produkcie laktátu špecificky v tukových bunkách; funkčné štúdie na ľudských hnedých a bielych adipocytoch, primárnych bunkách kostrového svalu a pečene, ako aj metabolomické a bioenergetické analýzy.

Pomocou komplexných metabolomických a transkriptomických analýz ľudského a myšieho tukového tkaniva, kostrového svalu a krvnej plazmy identifikujem nove terapeutické ciele s potenciálom modulovať produkciu tepla. Okrem nových genetických modelov a súborov dát, ktoré poslúžia ako cenný zdroj informácií pre metabolickú komunitu, navrhovaný projekt prinesie a overí nové terapeutické ciele s potenciálom zlepšiť metabolické zdravie obéznych pacientov.

(www: SASPRO 2)

Štúdium úlohy GPR180/CTHRC1 signalizácie v regulácii funkcie β buniek pankreasu a patogenéze diabetu (zhrnutie projektu)

Diabetes je chronické metabolické ochorenie charakterizované poruchou homeostázy glukózy a v súčasnosti patrí k najzávažnejším zdravotným komplikáciám v rámci celého sveta. Hoci existuje viacero možností liečby diabetu, optimalizácia manažmentu tohto ochorenia je neustálou výzvou vzhľadom na jeho dramaticky sa zvyšujúcu prevalenciu. Zachovanie optimálneho bunkového zloženia pankreasu a fyziologickej funkcie β buniek je esenciálne pre kontrolu glykémie. TGFβ signálna dráha zohráva úlohu v regulácii množstva fyziologických procesov ako je bunková proliferácia, diferenciácia a rast, ukladanie mimobunkovej hmoty a regenerácia tkaniva. Počas môjho predchádzajúceho výskumu som zistila, že receptor GPR180 a jeho ligand CTHRC1 predstavujú nové komponenty TGFβ signalizácie. Moje predbežné výsledky ukazujú, že celotelové ako aj špecificky pre β bunky vyradenie génu pre GPR180 má za následok poruchu prvej fázy uvoľňovania inzulínu a tak vedie k zhoršeniu glukózovej tolerancie. Tento výskumný projekt má za cieľ študovať: 1) úlohu a mechanizmus účinku GPR180 v regulácii funkcie β buniek; 2) terapeutický potenciál CTHRC1 obnoviť sekréciu inzulínu a zlepšiť toleranciu glukózy; 3) genetickú variabilitu v géne GPR180 a funkčne validovať existujúci polymorfizmus asociovaný s funkciou β buniek a diabetom. Na dosiahnutie tohto cieľa využijem myší model s vyradeným génom pre GPR180 špecificky v β bunkách, zvýšim hladinu CTHRC1 u myší pomocou vírusu a uskutočním aj funkčné in vitro štúdie na myšej a ľudskej bunkovej línii s charakteristikami β buniek. Vykonám obsiahlu fenotypizáciu jednotlivých modelov pričom využijem zobrazovacie techniky v kombinácii s metódami molekulárnej biológie vrátane CRISPR/Cas9 technológie. Výstupom navrhovaného projektu bude identifikácia molekulárneho mechanizmu, ktorým táto nová regulačná vetva TGFβ signalizácie kontroluje tvorbu inzulínu a/alebo jeho uvoľňovanie. Výsledky tejto štúdie môžu prispieť k návrhu nových terapeutických možností na prevenciu a liečbu diabetu.

(www: SASPRO 2)

Kontrolné body a vírusové imunomodulátory v nádorovej terapii (zhrnutie projektu)

Tento multidisciplinárny projekt má za cieľ posúvať súčasné hranice medzi imunoterapiou, virológiou a nanomedicínou. Kombináciou týchto vznikajúcich vedných oblastí budeme schopní vyvinúť revolučnú metódu diagnostiky a terapie rôznych typov nádorov využiteľnú aj v klinickej praxi. Imunitné kontrolné body sú molekuly prirodzene produkované na povrchu T- a B-buniek, ich úlohou je regulácia inhibičných a stimulačných signálnych dráh udržujúcich sebatoleranciu. Nádorové bunky sú známe nadprodukciou ligandov imunitných kontrolných bodov s cieľom utlmiť protinádorovú imunitnú odpoveď sprostredkovanú efektorovými T-bunkami. Z tohto dôvodu je zablokovanie imunitných kontrolných bodov v súčasnosti bežne používaná metóda pre liečbu viacerých autoimunitných ochorení a nádorov. Avšak, na základe našich aj zahraničných výsledkov vyplýva, že niektoré typy nádorov sú charakteristické abnormálne vysokou hladinou imunitných kontrolných bodov inhibujúcich proliferáciu, ako napr. PD-1 a BTLA, čo poukazuje na ich možný imunoterapeutický potenciál. Cieľom predkladaného projektu je charakterizovať hladinu expresie, ako aj identifikovať nové somatické mutácie imunitných kontrolných bodov u onkohematologických pacientov; charakterizovať účinok UL144 na proliferáciu nádorových buniek hematologického pôvodu; identifikovať nové vírusové proteíny viažúce sa s imunitnými kontrolnými bodmi a navrhnúť a charakterizovať peptidy interagujúce s tumor-špecifickými imunitnými kontrolnými bodmi. Na základe týchto výsledkov budeme schopní vyvinúť panel biomarkerov pre diagnózu a prognózu rakoviny; vyvinúť novú metódu modifikácie vírusových imunomodulátorov prostredníctvom zámeny aminokyselín a použiť tieto proteíny pre návrh peptidov viažúcich sa špecificky s nádorovými bunkami a potenciálne identifikovať kryštalické štruktúry nemodifikovaných a modifikovaných vírusových imunomodulátorov naviazaných na imunitné kontrolné body.

Všetky získané výsledky by mohli poslúžiť v budúcnosti na ďalšie predklinické a klinické štúdie.

(www: SASPRO 2)