Oddelenie výskumu porúch metabolizmu 2

Oddelenie výskumu porúch metabolizmu

VÝSKUM / SEKCIA GENETIKY

Sekcia genetiky Oddelenia výskumu porúch metabolizmu sa zaoberá výskumom v oblasti genetiky monogénového diabetu, kongenitálneho hyperinzulinizmu, monogénovej obezity, primárnych mitochondriopatií a senzorineurálnej poruchy sluchu. Výskum sa realizuje v úzkej spolupráci s Národným ústavom detských chorôb v Bratislave, Univerzitnou nemocnicou v Bratislave, Lekárskou fakultou UK a ambulatnými diabetológmi, endokrinológmi, pediatrami, neonatológmi a otorinolaryngológmi  pôsobiacimi v rámci územia celého Slovenska.

Ciele výskumu zahŕňajú nasledovné kroky: a) DNA analýzu založenú na „up-to-date“ prístupe, (real-time PCR, sekvenovanie podľa Sangera, panelové resekvenovanie s využitím IonPGM systému, celoexómové sekvenovanie vrátane bioinformatického spracovania);  b) skúmanie vzťahov fenotyp a genotyp vrátane funkčných štúdií novo-identifikovaných génových variantov;. c) prenos získaných poznatkov do klinickej praxe formou úpravy liečby podľa príncípov farmakogenetiky.  

Sumárne, zámerom výskumu je priniesť nové teoretické poznatky o etiopatogenéze študovaných diagnóz a následne ich priamo aplikovať v klinickej praxi.

Uvádzame stručný popis študovaných diagnóz. Porfólio DNA diagnostiky je dostupné tu. Informácie pre klinických spolupracovníkov tu.

A. Medzi monogénový diabeteszaradujeme  diabetes typu MODY, novorodenecký  diabetes a diabetes  s mimopankreatickými príznakmi. MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) je najčastejšou formou  monogénového diabetu a charakterizuje ho začiatok do 25. roku života, rodinný výskyt s autozómovo dominantným typom dedičnosti a neprítomnosť typických čŕt cukrovky 1. a 2. typu. Väcšina cukrovky vzniknutej v prvom polroku života má monogénový charakter a nazýva sa neonatálny diabetes mellitus (NDM). Neonatálny diabetes, ktorý vymizne do niekoľkých týždňov, až mesiacov od vzniku, sa nazýva tranzientný neonatálny diabetes (TNDM). Diabetes bez remisie má charakter permanentného neonatálneho diabetu (PNDM). Diabetes s mimopankreatickými príznakmi je diabetes asociovaný s inými príznakmi, ako vyplývajú zo samotnej hyperglykémie či nedostatku inzulínu, a má často monogénový základ. Jedným z cieľov pracoviska je aj optimalizovať klinický diagnostický proces prostredníctvom detailnej genotypovej a fenotypovej charakterizácie pacientov s diabetom. Stanovenie presnej diagnózy má vplyv na manažment a farmakologickú terapiu pacienta.

B. Kongenitálny hyperinzulinizmus býva spôsobený najčastejšie mutáciami v génoch KCNJ11, ABCC8, GCK, a HNF4A, ktoré majú úlohu pri vylučovaní inzulínu. Hyperinzulinizmus sa prejavuje včasne po narodení závažnými hypoglykémiami, ktoré môžu poškodiť činnosť mozgu s rozvojom celoživotných následkov (mentálna retardácia či poruchy motoriky). Účinná liečba priamo závisí od identifikovania presnej genetickej príčiny.

C. Monogénové formy obezity predstavujú asi 5 % pacientov s ťažkou obezitou. K rozvoju obezity u týchto pacientov dochádza už v prvom roku života, často dosahuje závažného stupňa so skorým rozvojom závažných komplikácií. Skúmajú sa najčastejšie mutácie génov pre leptín, leptínový receptor, MC4 receptor, SIM1 a POMC.

D. Primárne mitochondriopatie sú klinicky i geneticky heterogénnou skupinou dedičných ochorení, ktoré vznikajú v dôsledku poruchy energetického metabolizmu v mitochondriách. Po vylúčení najčastejších príčin poruchy činnosti mitochondrií ostáva ďalšia diagnostika pre pacienta bežne nedostupná. Cieľom výskumu je identifikovať a ďalej charakterizovať zriedkavé príčiny mitochondriopatií u pacientov na Slovensku.

E. Senzorineurálna porucha sluchu je najčastejšou senzorickou poruchou u človeka, pričom v jej etiológii zohrávajú dôležitú úlohu genetické faktory. Priame sekvenovanie umožní identifikáciu kauzálneho génu iba v menšej časti prípadov. Asi v 2/3 prípadov familiárnej hluchoty ostáva kauzálny gén neidentifikovaný. Cieľom výskumu je identifikácia nových, doposiaľ neznámych génových variantov.

KOLEKTÍV

Vedúca oddelenia

Empty_Silhouette[1]

RNDr. Daniela Gašperíková, DrSc.

Vedúca oddelenia

02/ 0000 0000

VEDÚCI VEDECKÝ PRACOVNÍK:

Prof. MUDr. Iwar Klimeš, DrSc.

SAMOSTATNÍ VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

Doc. MUDr. Juraj Staník, PhD.

VEDECKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Martina Škopková, PhD.

Mgr. Ivica Mašindová, PhD.

MUDr. Daniela Staníková, PhD.

MUDr. RNDr. Lukáš Varga, PhD.

VEDECKO – TECHNICKÍ PRACOVNÍCI:

RNDr. Miroslava Hučková

DOKTORANDI:

Mgr. Terézia Valkovičová

Mgr. Daniel Daniš

Mgr. Zuzana Slobodová

DIPLOMANTI:

Bc. Dominika Kormancová

LABORANTI:

Alica Mitková

Projekty

AKTUÁLNE PROJEKTY
  • Názov projektu: APVV 15-067 „Identifikácia nových génových variantov dedičných porúch sluchu na báze celonárodného skríningu“ Obdobie realizácie: 2016-2020 (Gašperíková)
  • Názov projektu: APVV 0107-12 „Molekulárno-genetický výskum s farmakogenetickými konsekvenciami u detí s hyperinzulinemickými hypoglykémiami“
  • Obdobie realizácie: 2013-2017 (Staník, Gašperíková)
  • Názov projektu: APVV 0187-12 „Identifikácia nových aspektov monogénových endokrinopatií metódou sekvenovania novej generácie“ Obdobie realizácie: 2013-2017 (Gašperíková, Staník)
  • Názov projektu: VEGA 2/0083/17 „Celoexómové sekvenovanie u pacientov s podozrením na primárne mitochondriopatie“ Obdobie realizácie: 2017-2020 (Gašperíková)
  • Názov projektu: VEGA 1/0214/16: Celoexómové sekvenovanie v multiplexných rodinách s hereditárnou poruchou sluchu na Slovensku: Identifikácia nových génových variantov
  • Obdobie realizácie: 2016-2019 (Gašperíková)
  • Názov projektu: VEGA 1/0211/18: Diagnostické a farmakogenetické aspekty monogénového diabetes mellitus typu MODY.
  • Obdobie realizácie: 2018-2021 (Staník)
PREDCHÁDZAJÚCE  PROJEKTY
  • Názov projektu: FP7-202272 IP „Tukové kvapôčky ako dynamické organely uskladňovania a uvoľňovania tuku: translačný výskum smerom k ľudským Akronym: LipidomicNet
    Podporené: 7. RP Európskej Komisie, Brusel
    Pozícia:           Spoluriešiteľ (koordinátor za SK) 2008-2012
  • Názov projektu: COST BM0602 Obezita a metabolický syndróm
    Podporené:     COST Európska Komisia
    Pozícia:           Koordinátor za SR2007-2011
  • Názov projektu: FP6 – 018822 SSA „Iniciatíva dunajskej biobanky“
    Podporené: 6. RP Európskej Komisie, Brusel
    Pozícia:           Spoluriešiteľ 2005-2008
  • Názov projketu:  „Hormonálna regulácia expresie génov metabolizmu lipidov v tukovom tkanive obéznych a inzulinorezistentných jedincov“.
    Podporené::    Agentúra na podporu vedy a techniky
    Pozícia:           Hlavný riešiteľ 2004-2007
  • Názov projektu: „DNA analýza monogénnych foriem cukrovky na Slovensku“
    Podporené::    Agentúra na podporu vedy a techniky
    Pozícia:           Zástupca hlavného riešiteľa-zodpovedný za molekulárno-biologický prístup  2006-2008
  • Názov projektu: „Skríning dedičných porúch sluchu na Slovensku metódami DNA analýzy“
    Podporené:     Agentúra na podporu vedy a techniky
    Pozícia:           Spoluriešiteľ zodpovedný za molekulárno-biologický prístup 2011-2014

Aktuálne publikácie

KNIŽNÉ PUBLIKÁCIE

(súčasní a bývalí členovia tímu sú uvedení modrou farbou)

  • Kolnikova M, Skopkova M, Ilencikova D, Foltan T, Payerova J, Danis D, Klimes I, Stanik J, Gasperikova D. DNM1 encephalopathy – atypical phenotype with hypomyelination due to a novel de novo variant in the DNM1 gene. Seizure – European Journal of Epilepsy 56 (2018):31-33. PMID:29427836
  • Stanik J, Skopkova M, Stanikova D, Brennerova K, Barak L, Ticha L, Hornova J, Klimes I, Gasperikova D. Neonatal hypoglycemia, early-onset diabetes and hypopituitarism due to the mutation in EIF2S3 gene causing MEHMO syndrome. Physiol Res. 2018 Jan 5. [Epub ahead of print] PMID:29303605
  • Stanik J, Dankovcikova A, Barak L, Skopkova M, Palko M, Divinec J, Klimes I, Gasperikova D. Sulfonylurea vs insulin therapy in individuals with sulfonylurea-sensitive permanent neonatal diabetes mellitus, attributable to a KCNJ11 mutation, and poor glycaemic control. Diabet Med. 2017 Dec 26. doi: 10.1111/dme.13575. [Epub ahead of print]
  • Stanikova D, Buzga M, Krumpolec P, Skopkova M, Surova M, Ukropcova B, Ticha L, Petrasova M, Gabcova D, Huckova M, Piskorova L, Bozensky J, Mokan M, Ukropec J, Zavacka I, Klimes I, Stanik J, Gasperikova D. Genetic analysis of single-minded 1 gene in early-onset severely obese children and adolescents. PLoS One. 2017 May 4;12(5):e0177222. doi: 10.1371/journal.pone.0177222. eCollection 2017.
  • Stanik J, Skopkova M, Brennerova K, Danis D, Rosolankova M, Salingova A, Bzduch V, Klimes I, Gasperikova D. Congenital hyperinsulinism and glycogenosis-like phenotype due to a novel HNF4A mutation. Diabetes Res Clin Pract. 2017 Apr;126:144-150. doi: 10.1016/j.diabres.2017.02.014. Epub 2017 Feb 16.
  • Skopkova M, Hennig F, Shin BS, Turner CE, Stanikova D, Brennerova K, Stanik J, Fischer U, Henden L, Müller U, Steinberger D, Leshinsky-Silver E, Bottani A, Kurdiova T, Ukropec J, Nyitrayova O, Kolnikova M, Klimes I, Borck G, Bahlo M, Haas SA, Kim JR, Lotspeich-Cole LE, Gasperikova D, Dever TE, Kalscheuer VM. EIF2S3 Mutations Associated with Severe X-Linked Intellectual Disability Syndrome MEHMO. Hum Mutat. 2017 Apr;38(4):409-425. doi: 10.1002/humu.23170. Epub 2017 Jan 23.
  • Gabčová D, Vohnout B, Staníková D, Hučková M, Kadurová M, Debreová M, Kozárová M, Fábryová Ľ, Staník J, Klimeš I, Rašlová K, Gašperiková D. The molecular genetic background of familial hypercholesterolemia: data from the Slovak nation-wide survey.Physiol Res. 2017 Mar 31;66(1):75-84. Epub 2016 Nov 8. PMID: 27824480 Free Article
  • Skopkova M, Ciljakova M, Havlicekova Z, Vojtkova J, Valentinova L, Danis D, Murgas D, Szepeova R, Stanik J, Banovcin P, Klimes I, Gasperikova D. Two novel RFX6 variants in siblings with Mitchell-Riley syndrome with later diabetes onset and heterotopic gastric mucosa. Eur J Med Genet. 2016 Sep;59(9):429-35. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.08.005. Epub 2016 Aug 12.
  • Nayak G, Varga L, Trincot C, Shahzad M, Friedman PL, Klimes I, Greinwald JH Jr, Riazuddin SA, Masindova I, Profant M, Khan SN, Friedman TB, Ahmed ZM, Gasperikova D, Riazuddin S, Riazuddin S. Molecular genetics of MARVELD2 and clinical phenotype in Pakistani and Slovak families segregating DFNB49 hearing loss Hum Genet. 2015 Apr;134(4):423-37. doi: 10.1007/s00439-015-1532-y. Epub 2015 Feb 10 (4,824 – IF 2014)
  • Mašindová I, Šoltýsová A, Varga L, Mátyás P, Ficek A, Hučková M, Sůrová M, Šafka-Brožková D, Anwar S, Bene J, Straka S, Janicsek I, Ahmed ZM, Seeman P, Melegh B, Profant M, Klimeš I, Riazuddin S, Kádasi Ľ, Gašperíková D. MARVELD2 (DFNB49) mutations in the hearing impaired Central European Roma population–prevalence, clinical impact and the common origin PLoS One. 2015 Apr 17;10(4):e0124232. (IF2014=3.234)
  • Stanik J, Dusatkova P, Cinek O, Valentinova L, Huckova M, Skopkova M, Dusatkova L, Stanikova D, Pura M, Klimes I, Lebl J, Gasperikova D, Pruhova S. De novo mutations of GCK, HNF1A and HNF4A may be more frequent in MODY than previously assumed.. Diabetologia. 2014 Mar;57(3):480-4. doi: 10.1007/s00125-013-3119-2. (IF 2013  = 6.883)
  • Varga L, Masindova I, Huckova M, Kabatova Z, Gasperikova D, Klimes I, Profant M. Prevalence of DFNB1 mutations among cochlear implant users in Slovakia and its clinical implications. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2014 Jun;271(6):1401-7. doi: 10.1007/s00405-013-2559-0. (IF 2013  =1,608)
  • Varga L, Kabatova Z, Masindova I, Nechojdomova D, Gasperikova D, Klimes I, Profant M. Is deafness etiology important for prediction of functional outcomes in pediatric cochlear implantation? Acta Otolaryngol. 2014 Jun;134(6):571-8. doi: 10.3109/00016489. 2014.894253. (IF 2012  = 1.106)
  • Valentínová L, Beer NL, Staník J, Tribble ND, van de Bunt M, Hučková M, Barrett A, Klimeš I, Gašperíková D, Gloyn AL. Identification and functional characterisation of novel glucokinase mutations causing maturity-onset diabetes of the young in slovakia. PLoS One. 2012;7(4):e34541. Epub 2012 Apr 6. (IF 2011 =4.092)
  • Krishnan J, Danzer C, Simka T, Ukropec J, Walter KM, Kumpf S, Mirtschink P, Ukropcova B, Gasperikova D, Pedrazzini T, Krek W. Dietary obesity-associated Hif1α activation in adipocytes restricts fatty acid oxidation and energy expenditure via suppression of the Sirt2-NAD+ system. Genes Dev. 2012 Feb 1;26(3):259-70. doi: 10.1101/gad.180406.111. (IF 2011 = 11.659)
  • Thanabalasingham G, Huffman JE, Kattla JJ, Novokmet M, Rudan I, Gloyn AL, Hayward C, Adamczyk B, Reynolds RM, Muzinic A, Hassanali, N, Pucic M, Bennett AJ, Essafi A, Polasek O, Mughal SA, Redzic I, Primorac D, Zgaga L, Kolcic I, Hansen T, Gasperikova D, Tjora E, Strachan MWJ, Nielsen T, Stanik J, Klimes I, Pedersen, O, Njostad PR, Wilds SH, Gyllensten U, Gornik O, Wilson JF, Hastie ND, Campbell H, McCarthy M, Rudd PM, Owen KR, Lauc G, Wright AF. Mutations in HNF1A result in marked alterations of plasma glycans. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1329-37. doi: 10.2337/db12-0880.  (IF 2011  = 8.286).
  • Thanabalasingham G, Shah N, Vaxillaire M, Hansen T, Tuomi T, Gasperikova D, Szopa M, Tjora E, James TJ, Kokko P, Loiseleur F, Andersson E, Gaget S, Isomaa B, Nowak N, Raeder H, Stanik J, Njolstad PR, Malecki MT, Klimes I, Groop L, Pedersen O, Froguel P, McCarthy MI, Gloyn AL, Owen KR. A large multi-centre European study validates high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) as a clinical biomarker for the diagnosis of diabetes subtypes. Diabetologia. 2011 Nov;54(11):2801-10. (IF 2011 = 6.814)
  • Wirsing A, Johnstone KA, Harries LW, Ellard S, Ryffel GU, Stanik J, Gasperikova D, Klimes I, Murphy R. Novel monogenic diabetes mutations in the P2 promoter of the HNF4A gene are associated with impaired function in vitro. Diabet Med. 2010 Jun;27(6):631-5. (IF 2010 = 3.036)
  • Suliman SG, Stanik J, McCulloch LJ, Wilson N, Edghill EL, Misovicova N, Gasperikova D, Sandrikova V, Elliott KS, Barak L, Ellard S, Volpi EV, Klimes I, Gloyn AL. Severe insulin resistance and intrauterine growth deficiency associated with haploinsufficiency for INSR and CHN2: new insights into synergistic pathways involved in growth and metabolism. Diabetes. 2009 Dec;58(12):2954-61. (IF 2009 = 8.505)
  • Gasperikova D, Tribble ND, Staník J, Hucková M, Misovicová N, van de Bunt M, Valentínová L, Barrow BA, Barák L, Dobránsky R, Bereczková E, Michálek J, Wicks K, Colclough K, Knight JC, Ellard S, Klimes I, Gloyn AL. Identification of a novel {beta}-cell glucokinase (GCK) promoter mutation (-71G>C) which modulates GCK gene expression through loss of allele-specific Sp1 binding causing mild fasting hyperglycaemia in humans. Diabetes. 2009 Aug;58(8):1929-35 (IF 2009 = 8.505)
  • Staník J, Lethby M, Flanagan SE, Gasperikova D, Milosovicova B, Lever M, Bullman H, Zubcevic L, Hattersley AT, Ellard S, Ashcroft FM, Klimes I. Coincidence of a novel KCNJ11 missense variant R365H with a paternally inherited 6q24 duplication in a patient with transient neonatal diabetes. Diabetes Care. 2008 Sep;31(9):1736-7. (IF 2008 =7.349)
  • Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT; European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group (including Gasperikova D, Klimes I). Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008 Apr;51(4):546-53. (IF 2008 =6.418)
  • Komentár expertnej skupiny SDS pre implementáciu „Odporúčaní ISPAD pre diagnostiku a manažment monogénovej cukrovky“ na Slovensku. Koordinátor I. Klimeš, M. Mokáň (predseda SDS), členovia medeicínskeho expertného panelu (abecedne): Ľ. Barák, M. Kúseková, J. Michálek, Z. Némethyová, M. Pašková, K. Rašlová, Z.Schroner, J. Staník a I. Tkáč. Molekulárny genetik: D. Gašperíková. Diabetes a Obezita 2008, 8, č. 15: 9-14
  • Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C, Parrish A, Shields B, Shepherd MH, Hussain K, Kapoor RR, Malecki M, MacDonald MJ, Støy J, Steiner DF, Philipson LH, Bell GI; Neonatal Diabetes International Collaborative Group, (including Gasperikova D, Klimes I, Stanik J): Hattersley AT, Ellard S. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes. 2008 Apr;57(4):1034-42. Epub 2007 Dec 27. (IF 2008 =8.39)
  • Stanik J, Gasperikova D, Paskova M, Barak L, Javorkova J, Jancova E, Ciljakova M, Hlava P, Michalek J, Flanagan SE, Pearson E, Hattersley AT, Ellard S, Klimes I: Prevalence of Permanent Neonatal Diabetes in Slovakia and Successful Replacement of Insulin with sulfonylurea Therapy in KCNJ11 and ABCC8 Mutation Carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1276-82. (IF 2013  = 6.883)
  • Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR, Malecki MT, Flanagan SE, Larkin B, Ashcroft FM, Klimes I, Codner E, Iotova V, Slingerland AS, Shield J, Robert JJ, Holst JJ, Clark PM, Ellard S, Søvik O, Polak M, Hattersley AT; Neonatal Diabetes International Collaborative Group (including D. Gasperikova). Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med. 2006 Aug 3;355(5):467-77. (IF 2006 = 51.296)