Projekty APVV (Agentúra na podporu výskumu a vývoja MŠVVaŠ SR)

Cytokínové profilovanie v spojení s imunotargetingom karbonickej anhydrázy IX ako perspektívny nástroj v diagnostike a liečbe rakoviny pankreasu. Evidenčné číslo projektu: APVV 20-0480, zodpovedný riešiteľ: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 07/2021-06/2025.

Využitie nanomedicíny v boji proti rakovine pankreasu prostredníctvom zacielenia nádorovo-asociovanej karbonickej anhydrázy IX. Evidenčné číslo projektu: APVV 20-0485, zodpovedný riešiteľ: Lucia Csáderová. Trvanie projektu: 07/2021-06/2025.

Vývoj unikátneho TiMg kompozitného zubného implantátu. Evidenčné číslo projektu: APVV-20-0417. Spoluriešiteľský projekt. Zodpovedný riešiteľ za BMC SAV: Martina Takáčová. Trvanie projektu: 07/2021-06/2025.

Objasnenie nových prometastatických funkcií nádorovo-asociovanej karbonickej anhydrázy IX a jej interakcie so zápalovou odpoveďou. Evidenčné číslo projektu: APVV 14-0816, zodpovedný riešiteľ: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 2015-2019.

Úloha CA IX v adaptácii na nádorové mikroprostredie a v rezistencii na protinádorovú terapiu: molekulárne mechanizmy a klinické implikácie. Evidenčné číslo projektu: APVV 15-0697, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2016-2020.

Stanovenie aktivity transfer faktora, imunostimulačného preparátu z extraktu leukocytov a štandardizácia jeho prípravy. Evidenčné číslo: APVV 15-0720, zodpovedný riešiteľ: Juraj Kopáček. Trvanie projektu: 2016-2020.

Vplyv liečby komorbidít na tumorigenézu a úloha nádorového mikroprostredia v tomto procese. Evidenčné číslo projektu: APVV 16-0343, zodpovedný riešiteľ: Monika Baráthová. Trvanie projektu: 2017-2021.

Fenomény „bunka v bunke“ ako mikroevolučné procesy v nádorovej progresii: úloha hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX. Project code: APVV 19-0098 , PI: Silvia Pastoreková, Duration: 2020-2024.

Projekty VEGA (Vedecká grantová agentúra MŠVVaŠ SR a SAV)

Vplyv kombinovanej terapie prírodnými polyfenolmi a nesteroidnými protizápalovými liečivami na nádorové mikroprostredie. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0061/21). Zodpovedný riešiteľ: Katarína Grossmannová. Trvanie projektu: 2021-2024.

Regulácia aktivity pyruvát dehydrogenázy kinázy 1 pri ovplyvňovaní glykolytického metabolizmu v hypoxických nádoroch. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0078/19), zodpovedný riešiteľ: Tereza Goliaš. Trvanie projektu: 2019-2022.

Štúdium prometastatických funkcií CAIX, jej vzťahu k mucínom a hypoxického mikroprostredia v rakovine pankreasu. Evidenčné číslo projekt: VEGA (2/0105/19), zodpovedný riešiteľ: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 2019-2022.

Odhalenie mechanizmov spájajúcich obezitu s nádorovou progresiou: interakcia medzi adipocytmi a nádorovými bunkami. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0076/20), zodpovedný riešiteľ: Martina Takáčová. Trvanie projektu: 2020-2023.

Vplyv kombinovanej terapie s karnozínom na proces tumorigenézy v modeloch kolorektálneho karcinómu. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0090/20), zodpovedný riešiteľ: Monika Baráthová. Trvanie projektu: 2020-2023.

Karbonická anhydráza IX: jeden z kľúčových komponentov exozómov sekretovaných z nádorových buniek. Evidenčné číslo projektu: VEGA (2/0074/20), zodpovedný riešiteľ: Miriam Zaťovičová. Trvanie projektu: 2020-2023.

Spoluriešiteľské projekty:

Projekty MŠ SR:

Výskum humanizovaných protilátok v cielenej liečbe hypoxických nádorov (HUMABCAIX). Evidenčné číslo projektu: 2018/14554:1-26C0; Žiadateľ: MABPRO a.s., PI: Jaromír Pastorek; spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2018-2021.

Projekty MZ SR:

Klinická evaluácia prognostickej a prediktívnej hodnoty tkanivovej a sérovej karbonickej anhydrázy IX v karcinómoch prsníka. Evidenčné číslo projektu: MZ SR 2019/26-LFUK-14; Žiadateľ: Lekárska fakulta, UK BA, PI: Kamil Pohlodek; Spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Ingeborg Režuchová. Trvanie projektu: 2019-2021.

Projekty štrukturálnych fondov Európskej únie:

Integratívna stratégia v rozvoji personalizovanej medicíny vybraných zhubných nádorových ochorení a jej vplyv na kvalitu života (LISPER). Evidenčné číslo projektu: 313011V446, žiadateľ: Lekárska fakulta, UK BA, PI: Lukáš Plank; spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Miroslav Chovanec. Trvanie projektu: 2019-2021.

Dlhodobý strategický výskum prevencie, intervencie a mechanizmov obezity a jej komorbidít. Evidenčné číslo projektu: NFP313010V344, žiadateľ: BMC SAV, PI: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2020-2023.

Vybrané predchádzajúce projekty:

Biočipy a biosenzory pre glykorozpoznávanie, ich vývoj, príprava a využitie pri výskume rakoviny. Evidenčné číslo projektu: APVV-14-0753. Žiadateľ: Chemický ústav, PI: Jaroslav Katrlík. Spoluriešiteľská organizácia: BMC SAV, PI: Eliška Švastová. Trvanie projektu: 2015-2019.

Úloha ektodomény CA IX v nádorovom raste a metastázovaní. Evidenčné číslo projektu: Leona Lauder and George Schwab Foundation. Zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2014-2019.

Objasnenie nových pro-metastatických funkcií hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX v rakovine pankreasu. Slovenská akademická informačná agentúra (SAIA), Action Austria—Slovakia. Žiadateľ: BMC SAV, PI: Eliška Švastova. Spoluriešiteľská organizácia: Medical University Vienna, Institute of Cancer Research, PI: Paola Martinelli. Duration: 02/2018 – 07/2018.

Cielený zásah karbonickej anhydrázy IX a pyruvát dehydrogenázy kinázy 1 v hypoxických kolorektálnych nádoroch. Evidenčné číslo projektu: SASPRO-0035/01/02, zodpovedný riešiteľ: Tereza Goliaš. Trvanie projektu: 2015-2018.

Asociácia hypoxiou-indukovanej karbonickej anhydrázy IX s odpoveďou na liečbu, s mikro-RNA profilom a onkogénnymi dráhami: od integrovanej analýzy NCI60 panelu nádorových buniek k pacientom. Evidenčné číslo projektu: SAS-MOST-JRP, PI: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2015-2017.

Biomedicínske inžinierstvo pre vývoj diagnostiky a terapie nádorových a mozgových chorôb. Evidenčné číslo projektu: FP7-PEOPLE-2010-ITN-264417 (Projekt 7RP). Žiadateľ: Michiel J Vellekoop, Vienna University of Technology; Spoluriešiteľská organizácia: Virologický ústav SAV, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2011-2015.

Metastázy ako dôsledok nádorového mikroprostredia (METOXIA). Evidenčné číslo projeku: HEALTH-2007-222741 (Projekt 7RP). Žiadateľ: Erik O. Pettersen, University of Oslo; Spoluriešiteľská organizácia: Virologický ústav SAV, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu: 2009-2014.

Hypoxia, jej vnímanie, signalizácia a adaptačné odpovede. Evidenčné číslo projektu: COST Action TD0901. Žiadateľ: Roland Wenger, University of Zurich; Spoluriešiteľská organizácia: Virologický ústav SAV, zodpovedný riešiteľ: Silvia Pastoreková. Trvanie projektu:2009-2013.

RECENT

2022

Zatovicova M, Kajanova I, Barathova M, Takacova M, Labudova M, Csaderova L, Jelenska L, Svastova E, Pastorekova S, Harris AL, Pastorek J. Novel humanized monoclonal antibodies for targeting hypoxic human tumors via two distinct extracellular domains of carbonic anhydrase IX. Cancer Metab. 2022 Feb 2;10(1):3. doi: 10.1186/s40170-022-00279-8.PMID: 35109923

Takacova M, Kajanova I, Kolarcikova M, Lapinova J, Zatovicova M, Pastorekova S. Understanding metabolic alterations and heterogeneity in cancer progression through validated immunodetection of key molecular components: a case of carbonic anhydrase IX. Cancer Metastasis Rev. Jan 2022 Dec;40(4):1035-1053. doi: 10.1007/s10555-021-10011-5. Epub 2022 Jan 26.PMID: 35080763

Grossmannova K, Barathova M, Belvoncikova P, Lauko V, Csaderova L, Tomka J, Dulka T, Pastorek J, Madaric J. Hypoxia Marker Carbonic Anhydrase IX Is Present in Abdominal Aortic Aneurysm Tissue and Plasma. Int J Mol Sci. 2022 Jan 14;23(2):879. doi: 10.3390/ijms23020879.PMID: 35055064

Urbanova M, Buocikova V, Trnkova L, Strapcova S, Kajabova VH, Melian EB, Novisedlakova M, Tomas M, Dubovan P, Earl J, Bizik J, Svastova E, Ciernikova S, Smolkova B. DNA Methylation Mediates EMT Gene Expression in Human Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cell Lines. Int J Mol Sci. 2022 Feb 14;23(4):2117. doi: 10.3390/ijms23042117.PMID: 35216235

2021

Ibrahim AMH, Takacova M, Jelenska L, Csaderova L, Balog M, Kopacek J, Svastova E, Krizik P. The effect of surface modification of TiMg composite on the in-vitro degradation response, cell survival, adhesion, and proliferation. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 Aug;127:112259. doi: 10.1016/j.msec.2021.112259. Epub 2021 Jun 17.PMID: 34225844

Antal I, Koneracka M, Kubovcikova M, Zavisova V, Jurikova A, Khmara I, Omastova M, Micusik M, Barathova M, Jelenska L, Kajanova I, Zatovicova M, Pastorekova S. Targeting of carbonic anhydrase IX-positive cancer cells by glycine Epub -coated superparamagnetic nanoparticles. Colloids Surf B Biointerfaces. 2021 Sep;205:111893. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.111893. 2021 Jun 2.PMID: 34116397

V spolupráci:

Demandt JAF, Dubois LJ, van Kuijk K, Zaťovičová M, Jin H, Parkkila S, van der Laan SW, Jelenska L, Mees BME, Reutelingsperger CPM, Cleutjens KBJM, van der Kallen CJH, Schalkwijk CG, van Greevenbroek MMJ, Biessen EAL, Pasterkamp G, Pastoreková S, Stehouwer CDA, Sluimer JC. The hypoxia-sensor carbonic anhydrase IX affects macrophage metabolism, but is not a suitable biomarker for human cardiovascular disease. Sci Rep. 2021 Jan 11;11(1):425. doi: 10.1038/s41598-020-79978-5.PMID: 33432108

Echeverri Ruiz NP, Mohan V, Wu J, Scott S, Kreamer M, Benej M, Golias T, Papandreou I, Denko NC. Dynamic regulation of mitochondrial pyruvate metabolism is necessary for orthotopic pancreatic tumor growth. Cancer Metab. 2021 Nov 8;9(1):39. doi: 10.1186/s40170-021-00275-4.PMID: 34749809

2020

• Clinical and pre-clinical evidence of carbonic anhydrase ix in pancreatic cancer and its high expression in pre-cancerous lesions (2020). Cancers
• Impairment of hypoxia‐induced ca ix by beta‐ blocker propranolol—impact on progression and metastatic potential of colorectal cancer cells (2020). Int J Mol Sci.
• PIMT binding to c-terminal Ala459 of CAIX is involved in inside-out signaling necessary for its catalytic activity (2020). Int J Mol Sci.
• CAIX-mediated control of LIN28/let-7 axis contributes to metabolic adaptation of breast cancer cells to hypoxia (2020). International Journal of Molecular Sciences
• CA IX Stabilizes Intracellular pH to Maintain Metabolic Reprogramming and Proliferation in Hypoxia (2020). Frontiers in Oncology
• Impairment of carbonic anhydrase IX ectodomain cleavage reinforces tumorigenic and metastatic phenotype of cancer cells (2020). British Journal of Cancer

2019

• The role of carbonic anhydrase IX in cancer development: links to hypoxia, acidosis, and beyond. Cancer metastasis reviews
• Microenvironmental control of glucose metabolism in tumors by regulation of pyruvate dehydrogenase. International Journal of Cancer
• CAIX Regulates Invadopodia Formation through Both a pH-Dependent Mechanism and Interplay with Actin Regulatory Proteins. International journal of molecular sciences
• Carbonic Anhydrase IX-Mouse versus Human. International journal of molecular sciences

2017

• Lactate stimulates CA IX expression in normoxic cancer cells. Oncotarget
• Hypoxia induces cancer-associated cAMP/PKA signalling through HIF-mediated transcriptional control of adenylyl cyclases VI and VII. Scientific Reports

2016

• Cancer-associated S100P protein binds and inactivates p53, permits therapy-induced senescence and supports chemoresistance. Oncotarget
• Dexamethasone downregulates expression of carbonic anhydrase IX via HIF-1α and NF-κB-dependent mechanisms. International journal of oncology
• Apoptosis-induced ectodomain shedding of hypoxia-regulated carbonic anhydrase IX from tumor cells: a double-edged response to chemotherapy. BMC cancer
• Hypoxia increases the heterogeneity of melanoma cell populations and affects the response to vemurafenib. Molecular medicine reports
• Encapsulation of anti-carbonic anhydrase IX antibody in hydrogel microspheres for tumor targeting. Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry
• Perspective role of carnosine in tumor-related phenomena. Carnosine: Physiological Effects and Research Insights. ISBN: 978-1-53610-136-2

2015

• Hypoxia-induced carbonic anhydrase IX as a target for cancer therapy: from biology to clinical use. Seminars in cancer biology

MOST CITED

• Hypoxia activates the capacity of tumor-associated carbonic anhydrase IX to acidify extracellular pH. FEBS Letters
• Carbonic anhydrases: Current state of the art, therapeutic applications and future prospects. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry
• Cloning and characterization of MN, a human tumor-associated protein with a domain homologous to carbonic anhydrase and a putative helix-loop-helix DNA binding segment. Oncogene. PMID: 8084592
• Human MN/CA9 gene, a novel member of the carbonic anhydrase family: Structure and exon to protein domain relationships (1996) Genomics
• Carbonic anhydrase IX, MN/CA IX: Analysis of stomach complementary DNA sequence and expression in human and rat alimentary tracts. Gastroenterology
• A novel quasi-viral agent, MaTu, is a two-component system. Virology
• Carbonic anhydrase IX reduces E-cadherin-mediated adhesion of MDCK cells via interaction with β-catenin. Experimental Cell Research
• Lowered oxygen tension induces expression of the hypoxia marker MN/carbonic anhydrase IX in the absence of hypoxia-inducible factor 1α stabilization: A role for phosphatidylinositol 3′-kinase. Cancer Research. PMID: 12154057
• Carbonic anhydrase IX interacts with bicarbonate transporters in lamellipodia and increases cell migration via its catalytic domain. Journal of Biological Chemistry
• Carbonic anhydrase IX, a hypoxia-induced catalytic component of the pH regulating machinery in tumors. Frontiers in Physiology
• Induction by hypoxia combined with low glucose or low bicarbonate and high posttranslational stability upon reoxygenation contribute to carbonic anhydrase IX expression in cancer cells. International journal of oncology. PMID: 15010840
• Phosphorylation of carbonic anhydrase IX controls its ability to mediate extracellular acidification in hypoxic tumors. Cancer Research
• Carbonic anhydrase IX as an anticancer therapy target: Preclinical evaluation of internalizing monoclonal antibodydirected to catalytic domain. Current Pharmaceutical Design
• Biodistribution and pharmacokinetics of 125I-labeled monoclonal antibody M75 specific for carbonic anhydrase IX, an intrinsic marker of hypoxia, in nude mice xenografted with human colorectal carcinoma. International Journal of Cancer
• Extracellular acidosis elevates carbonic anhydrase IX in human glioblastoma cells via transcriptional modulation that does not depend on hypoxia. International Journal of Oncology
• Ectodomain shedding of the hypoxia-induced carbonic anhydrase IX is a metalloprotease-dependent process regulated by TACE/ADAM17. British Journal of Cancer
• Monoclonal antibodies generated in carbonic anhydrase IX-deficient mice recognize different domains of tumourassociated hypoxia-induced carbonic anhydrase IX. Journal of Immunological Methods
• Alternative splicing variant of the hypoxia marker carbonic anhydrase IX expressed independently of hypoxia and tumour phenotype. British Journal of Cancer
• MAPK pathway contributes to density- and hypoxia-induced expression of the tumor-associated carbonic anhydrase IX. Biochimica et Biophysica Acta – Gene Structure and Expression
• The effect of carbonic anhydrase IX on focal contacts during cell spreading and migration. Frontiers in Physiology
• Carbonic anhydrase IX is a clinically significant tissue and serum biomarker associated with renal cell carcinoma. Oncology Letters

COLLABORATIVE PAPERS:

• Hypoxia-inducible expression of tumor associated carbonic anhydrases. Cancer Research. PMID: 11156414
• Carbonic anhydrase (CA IX) expression, a potential new intrinsic marker of hypoxia: Correlations with tumor oxygen measurements and prognosis in locally advanced carcinoma of the cervix. Cancer Research. PMID: 11522632
• Prognostic significance of a novel hypoxia-regulated marker, carbonic anhydrase IX, in invasive breast carcinoma. Journal of Clinical Oncology
• Crystal structure of the catalytic domain of the tumor-associated human carbonic anhydrase IX. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
• Expression of hypoxia-inducible carbonic anhydrase-9 relates to angiogenic pathways and independently to poor outcome in non-small cell lung cancer. Cancer Research. PMID: 11691824
• Hypoxia-regulated carbonic anhydrase-9 (CA9) relates to poor vascularization and resistance of squamous cell head and neck cancer to chemoradiotherapy. Clinical Cancer Research. PMID: 11705854
• Biochemical characterization of CA IX, one of the most active carbonic anhydrase isozymes. Journal of Biological Chemistry
• Carbonic anhydrase inhibitors: The first selective, membrane-impermeant inhibitors targeting the tumor-associated isozyme IX. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters
• Imaging the hypoxia surrogate marker CA IX requires expression and catalytic activity for binding fluorescent sulfonamide inhibitors. Radiotherapy and Oncology
• Expression of carbonic anhydrase IX in astrocytic tumors predicts poor prognosis. Clinical Cancer Research
• Interactions of transmembrane carbonic anhydrase, CAIX, with bicarbonate transporters. American Journal of Physiology – Cell Physiology
• Gastric hyperplasia in mice with targeted disruption of the carbonic anhydrase gene Car9. Gastroenterology
• Expression of transmembrane carbonic anhydrases IX and XII in ovarian tumours. Histopathology
• The proteoglycan region of the tumor-associated carbonic anhydrase isoform IX acts as anintrinsic buffer optimizing CO2 hydration at acidic pH values characteristic of solid tumors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

PATENTY

MN Gene and Protein, US patent 5,384,676 (inventori Závada, Pastoreková, Pastorek) a ďalšie rodiny medzinárodných patentov zameraných na diagnostické a terapeutické využitie nádorovo-asociovaného proteínu CA IX (pôvodne nazvaného MN),

Vrátane:

MN/CA9 splice variants (Pastorek, Baráthová)

MN/CA IX-specific monoclonal antibodies generated from MN/CA IX-deficient mice and methods of use (Pastorek, Pastoreková, Zaťovičová, Závada, Ortová-Gut, Závadová)

Soluble Form of Carbonic Anhydrase IX (s-CA IX), Assays to Detect s-CA IX, CA IXs Coexpression with HER-2/neu/c-erbB-2 and CA IX-Specific Monoclonal Antibodies to Non-Immunodominant Epitopes (Pastorek, Pastoreková, Zaťovičová, Závada, Ortová-Gut, Závadová)